Anti-kanker dwelms Acalabrutinib: Behandeling vir CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produseer Cannabidiol (CBD) poeier en Hennep Essential Oil in grootmaat!

Anti-kanker dwelms Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Agtergrond
  2. Acalabrutinib Resensies
  3. Acalabrutinib-behandeling (word gebruik vir)
  4. Acalabrutinib Meganisme van aksie
  5. Wat is die moontlike newe-effekte van Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Navorsing: Acalabrutinib oor die behandeling van chroniese limfositiese leukemie (CLL)

 

Acalabrutinib Agtergrond

Tot op hede is acalabrutinib gebruik in proewe wat onder meer die behandeling van B-All, myelofibrose, eierstokkanker, veelvuldige myeloom en Hodgkin limfoom bestudeer.

Op 31 Oktober 2017 het die FDA die mondelings toegediende Calquence (acalabrutinib) van Astra Zeneca goedgekeur. Hierdie Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -remmer is aangedui vir die behandeling van chroniese limfositiese leukemie, klein limfositiese limfoom en by volwasse pasiënte met Mantle Cell Lymphoma (MCL) wat reeds ten minste een vorige behandeling ontvang het.

Ook bekend as ACP-196, word acalabrutinib ook beskou as 'n tweede generasie BTK-remmer, omdat dit rasioneel ontwerp is om kragtiger en selektiewer te wees as ibrutinib, wat teoreties minder nadelige gevolge sal toon as gevolg van 'n minimale effek van omstanders op ander teikens as BTK.

Desondanks is acalabrutinib goedgekeur volgens die versnelde goedkeuringsroete van die FDA, wat gebaseer is op die algehele reaksiesyfer en dit vergemaklik die vroeëre goedkeuring van medisyne wat ernstige toestande behandel of wat aan 'n onvervulde mediese behoefte voldoen, gebaseer op 'n surrogaat eindpunt. Voortgesette goedkeuring vir die tans aanvaarde aanduiding van acalabrutinib kan gevolglik afhang van deurlopende verifikasie en beskrywing van die kliniese voordeel in confimatoriese proewe.

Verder het die FDA hierdie medikasie toegeken Priority Review and Breakthrough Therapy benoemings. Dit het ook Orphan Drug aangedui, wat aansporings bied om die ontwikkeling van medisyne vir seldsame siektes te help en aan te moedig. Op die oomblik is meer as 35 kliniese toetse in 40 lande met meer as 2500 pasiënte aan die gang of is dit voltooi ten opsigte van verdere ondersoek na 'n beter begrip en uitbreiding van die terapeutiese gebruik van acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Resensies

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), wat onder die handelsnaam Calquence® in die VSA en Kanada bemark word, is 'n tweedegenerasie-kleinmolekule-remmer van Bruton se tyrosienkinase (BTK). Na orale toediening bind acalabrutinib die aktiwiteit van BTK aan en rem dit onomkeerbaar, wat beide B-selaktivering en B-sel-gemedieerde sein voorkom. Hierdie aksie lei tot 'n inhibisie van die groei van kwaadaardige B-selle wat BTK ooruitdruk. BTK is nodig vir B-sel sein, speel 'n sleutelrol in B-sel rypwording en word ooruitgedruk in 'n aantal B-sel kwaadaardighede, insluitend CLL / SLL. Die uitdrukking van BTK in tumorselle hou verband met verhoogde verspreiding en oorlewing. As 'n tweede generasie BTK-remmer is acalabrutinib ontwerp om die effek op BTK te maksimeer en buite-teikenaktiwiteit op TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epidermale groeifaktorreseptor) en ITK (interleukin-2-inducerbare T-) te minimaliseer. sel kinase). Die eerste generasie BTK-remmer, ibrutinib (Imbruvica), het nie hierdie spesifiekheid nie, wat 'n hoër voorkoms van nadelige gevolge tot gevolg het. Benewens CLL / SLL, is acalabrutinib goedgekeur vir Mantle Cell Lymphoma (MCL). Die National Cancer Center Network (NCCN) riglyne bevat 'n lys van acalabrutinib met of sonder obinituzumab as eersterangsterapie vir CLL / SLL, sowel as toepaslik vir gebruik in herhalende of vuurvaste (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Behandeling (word gebruik vir)

Acalabrutinib word gebruik om mense met mantelsellimfoom (MCL, 'n vinnig groeiende kanker wat in die immuunstelsel se selle begin) te behandel wat reeds met ten minste een ander chemoterapie-medikasie behandel is.

Acalabrutinib word alleen of met obinutuzumab (Gazyva) gebruik om te behandel chroniese limfositiese leukemie (CLL; 'n soort kanker wat in die witbloedselle begin) en klein limfositiese limfoom (SLL: 'n tipe kanker wat in die witbloedselle begin).

Acalabrutinib is in 'n klas medisyne wat kinase-inhibeerders genoem word. Dit werk deur die werking van die abnormale proteïen wat kankerselle aandui om te vermeerder, te blokkeer. Dit help om die verspreiding van kankerselle te stop.

 

Acalabrutinib Meganisme Of Action

Mantelsellimfoom (MCL) is 'n seldsame dog aggressiewe tipe B-sel nie-Hodgkin limfoom (NHL) met swak prognose. Vervolgens is terugval algemeen by MCL-pasiënte en verteenwoordig dit uiteindelik progressie van die siekte.

Limfoom kom voor wanneer limfosiete in die immuunstelsel groei en onbeheerbaar vermeerder. Sulke kankeragtige limfosiete kan na baie dele van die liggaam beweeg, insluitend die limfkliere, milt, beenmurg, bloed en ander organe waar hulle kan vermeerder en 'n massa vorm wat 'n gewas genoem word. Een van die hoofsoorte limfosiete wat tot kankeragtige limfome kan ontwikkel, is die liggaam se eie B-limfosiete (B-selle).

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) is 'n seinmolekule van die B-sel antigeen reseptor en sitokien reseptor weë. Sulke BTK-sein veroorsaak die aktivering van weë wat nodig is vir B-selverspreiding, handel, chemotaksie en adhesie.

Acalabrutinib is 'n klein molekule-remmer van BTK. Beide acalabrutinib en sy aktiewe metaboliet, ACP-5862, werk in die vorm van 'n kovalente binding met 'n sistienresidu (Cys481) in die BTK aktiewe terrein, wat lei tot die inhibisie van BTK ensiematiese aktiwiteit. Acalabrutinib inhibeer BTK-gemedieerde aktivering van stroomaf sein-proteïene CD86 en CD69, wat uiteindelik kwaadaardige proliferasie en oorlewing van B-selle belemmer.

Terwyl ibrutinib gewoonlik as die eerste BTK-remmer in die klas erken word, word acalabrutinib beskou as 'n tweede generasie BTK-remmer, hoofsaaklik omdat dit 'n hoër selektiwiteit en remming van die geteikende aktiwiteit van BTK toon, terwyl dit 'n veel groter IC50 of andersins feitlik geen remming op die kinase-aktiwiteite van ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC en YES1.

In werklikheid is acalabrutinib rasioneel ontwerp om kragtiger en selektiewer te wees as ibrutinib, terwyl dit teoreties minder nadelige effekte toon, weens die geminimaliseerde effekte van die middel.

 

Wat is die moontlike newe-effekte van Acalabrutinib?

Acalabrutinib kan ernstige newe-effekte veroorsaak, insluitend:

Ernstige infeksies kan voorkom tydens behandeling met Acalabrutinib en kan tot die dood lei. U gesondheidsorgverskaffer kan sekere medisyne voorskryf as u 'n verhoogde risiko het om infeksies op te doen. Vertel dadelik u gesondheidsorgverskaffer indien u tekens of simptome van 'n infeksie het, insluitend koors, kouekoors of griepagtige simptome.

Bloedingprobleme (bloeding) kan tydens behandeling met Acalabrutinib voorkom en kan ernstig wees en kan tot die dood lei. Die risiko van bloeding kan verhoog as u ook 'n bloedverdunner medisyne gebruik. Vertel u gesondheidsorgverskaffer as u enige tekens of simptome van bloeding het, insluitend bloed in u ontlasting of swart ontlasting (lyk soos teer), pienk of bruin urine, onverwagte bloeding of bloeding wat ernstig is, of as u nie kan beheer nie, bloed kan braak of wat braak lyk soos koffiegronde, hoes van bloed of bloedklonte, duiseligheid, swakheid, verwarring, veranderinge in u spraak, hoofpyn wat lank duur, of kneusplekke of rooi of pers velmerke

Afname in bloedtellings. Verminderde bloedtellings (witbloedselle, bloedplaatjies en rooibloedselle) kom algemeen by Acalabrutinib voor, maar kan ook ernstig wees. U gesondheidsorgverskaffer moet bloedtoetse doen om u bloedtellings gereeld te kontroleer tydens behandeling met Acalabrutinib.

Tweede primêre kanker. Nuwe kankers het voorgekom by mense tydens behandeling met Acalabrutinib, insluitend kanker van die vel of ander organe. U gesondheidsorgverskaffer sal u ondersoek vir velkanker tydens behandeling met Acalabrutinib. Gebruik sonbeskerming as u buite in sonlig is.

Hartritmeprobleme (boezemfibrilleren en boezemfladdering) het voorgekom by mense wat met Acalabrutinib behandel is. Vertel u gesondheidsorgverskaffer indien u een van die volgende tekens of simptome het: vinnige of onreëlmatige hartklop, duiseligheid, flou gevoel, ongemak op die bors of kortasemheid

Die mees algemene newe-effekte van Acalabrutinib sluit in hoofpyn, diarree, spier- en gewrigspyn, infeksie in die boonste lugweë en kneusplekke.

Dit is nie al die moontlike newe-effekte van Acalabrutinib nie. Bel u dokter vir mediese advies oor newe-effekte. U kan newe-effekte aanmeld by FDA op 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK speel 'n sleutelrol in die B-sel reseptor sein sein; acalabrutinib bind onomkeerbaar aan BTK en inhibeer die aktiwiteit daarvan. Die middel is ontwerp as 'n potensieel meer selektiewe BTK-remmer, in 'n poging om sommige van die behandelingsbeperkende toksisiteite wat gereeld gesien word, te versag. ibrutinib. Volgens dr. Brown, is "Acalabrutinib die BTK-remmer wat verkies word vir mense met comorbiditeite, veral hartprobleme."

Die effektiwiteitsdata lyk soortgelyk tussen acalabrutinib en ibrutinib, hoewel die opvolging langer is met ibrutinib, het dr. Brown vervolg. Daarom is die belangrikste verskil tussen die middels in hul newe-effekprofiele. Ibrutinib is geneig om slegter te verdra by ouer pasiënte en hou verband met hoë atriale fibrillasie en hipertensie. "Acalabrutinib word baie beter verdraag [as ibrutinib], dus gebruik ek dit verkieslik, veral in my ouer pasiënte," het sy gesê.

Die goedkeuring van die geneesmiddel in CLL, verleen in November 2019, was gebaseer op veiligheids- en effektiwiteitsdata van tussentydse ontledings van die ELEVATE-TN-proef van pasiënte met voorheen onbehandelde CLL en die ASCEND-proef van pasiënte met terugval of refraktêre CLL. In albei proewe was acalabrutinib het superieure progressievrye oorlewing getoon in vergelyking met standaardterapie en 'n gunstige verdraagsaamheidsprofiel In die ELEVATE-TN-proef het acalabrutinib, gekombineer met obinutuzumab en as monoterapie spesifiek, die risiko van progressie of dood van die siekte met onderskeidelik 90% en 80% verminder.

"Verdraagsaamheid bly 'n probleem in die huidige behandelingslandskap van CLL, wat jare lank deurlopende terapie benodig," het Jeff Sharman, besturende direkteur, direkteur van navorsing in Willamette Valley, gesê. Kanker Institute, mediese direkteur van hematologiese navorsing vir die Amerikaanse onkologie-netwerk, en hoofskrywer van die ELEVATE-TN-verhoor, in 'n persverklaring. "In die ELEVATE-TN- en ASCEND-proewe wat [acalabrutinib] vergelyk met algemeen gebruikte behandelingsregimes, het [acalabrutinib] 'n klinies betekenisvolle verbetering in progressievrye oorlewing by pasiënte in verskillende instellings getoon, met behoud van die gunstige verdraagsaamheid en veiligheidsprofiel."

 

navorsing: Acalabrutinib Oor die behandeling Chroniese limfositiese leukemie (CLL)  

(1) Chroniese limfositiese leukemie (CLL)

Chroniese limfositiese leukemie (CLL), die algemeenste leukemie vir volwassenes, is 'n klonale neoplasma wat bestaan ​​uit monomorfe klein volwasse B-selle wat CD5 en CD23 gelyktydig uitdruk. Die behandeling van CLL het die afgelope paar jaar dramaties verander. Geneesmiddels wat op proteïene in die B-sel-antigeenreseptor (BCR) -roete gerig is, soos ibrutinib, het verbetering in progressievrye en algehele oorlewing getoon, ook by pasiënte met 'n hoërisiko-siekte. Alhoewel hierdie middels 'n revolusie in die behandelingsparadigma by pasiënte met CLL gehad het, kan die blootstelling en intensiteit van die behandeling met ibrutinib beperk word as gevolg van die newe-effekprofiel en behandelingsverwante toksisiteite. Acalabrutinib, 'n tweede generasie en meer selektiewe Bruton se tyrosien kinase (BTK) -remmer, is ontwikkel om die effektiwiteit te maksimeer terwyl dit die ibrutinib-geassosieerde newe-effekte tot 'n minimum beperk, wat vermoed is dat dit sekondêr tot die effekte van ibrutinib buite die teiken is. Hierdie oorsig sal die ontwikkeling, prekliniese evaluering en sleutel kliniese proewe wat die effektiwiteit en toksisiteitsprofiel van acalabrutinib in CLL getoon het, saamvat.

 

(2) Prekliniese studies van Acalabrutinib in CLL

Verskeie prekliniese studies het die effektiwiteit van acalabrutinib op BTK-remming getoon. As dit op menslike volbloed getoets is, het acalabrutinib 'n ewewigige BTK-remming gehad in vergelyking met ibrutinib. Daar is gevind dat Ibrutinib verhoogde apoptose van CLL-selle veroorsaak in vergelyking met acalabrutinib, wat verklaar kan word deur die effekte buite die teiken van ibrutinib. Acalabrutinib het 'n minder effek op gesonde T-selle gehad, waarskynlik as gevolg van die selektiwiteit daarvan in vergelyking met ibrutinib.

Die antitumor-effekte van acalabrutinib is in twee muriene CLL-modelle geëvalueer: 'n TCL1-aanneem-oordragmodel en 'n xenografted menslike CLL-model. Daar is getoon dat Acalabrutinib BCR-sein inhibeer, en behandeling met acalabrutinib hou verband met 'n beduidende toename in oorlewing in vergelyking met onbehandelde muise (mediaan 81 dae teenoor 59 dae, p = 0.02). Acalabrutinib het ook 'n beduidende afname in prolifererende selle en totale gewaslas in die milt veroorsaak.

Die interaksie van Acalabrutinib met monoklonale teenliggaampies teen CD20 is ook geëvalueer. Ibrutinib kan inmeng met verskeie werkingsmeganismes van die anti-CD20-teenliggaampies wat spesifiek teenliggaamafhanklike sellulêre sitotoksisiteit en fagositose inhibeer, wat hul antitumor-effek kan verminder. en gevind dat dit nie met hierdie prosesse inmeng nie, waarskynlik as gevolg van die minimale effekte buite die teiken van acalabrutinib. Alhoewel die kombinasie van acalabrutinib met 'n anti-CD20 monoklonale teenliggaam nie in 'n in vivo-model bestudeer is nie, is 'n paar fase 2 en fase Drie studies is aan die gang of is voltooi wat die doeltreffendheid van acalabrutinib in kombinasie met 'n anti-CD3 monoklonale teenliggaam demonstreer.

Ander kombinasies van acalabrutinib is in beide in vitro en in vivo modelle bestudeer. Acalabrutinib is gekombineer met 'n PI3Kdelta-remmer (ACP-319) in 'n murine CLL-model en het 'n groter vermindering in gewasproliferasie, NF-KB-sein en uitdrukking van BCL-xL en MCL-1 getoon in vergelyking met monoterapie. Bloedmonsters verkry vanaf CLL-pasiënte Daar is getoon dat hierdie kombinasie verhoogde apoptose het as met een van die geneesmiddels alleen, wat dui op 'n sinergistiese verband soortgelyk aan die wat gesien is met ibrutinib en venetoclax. 'N Volgende eksperiment in vivo het langdurige oorlewing getoon by muise wat behandel is met beide acalabrutinib en venetoklax in vergelyking met die een of ander middel.

 

(3) Gevolgtrekkings

Samevattend, die beskrewe studies toon aan dat acalabrutinib 'n beduidende doeltreffendheid het in die behandeling van CLL, sowel naïef as herhalend vuurvast. Dit is onduidelik of die doeltreffendheid gelyk is aan of beter is as ibrutinib, en daar word voortgegaan met studies om hierdie middels verder te vergelyk. Alhoewel klassieke BTK-geassosieerde toksisiteite soos bloeding of boezemfibrilleringsgebeurtenisse relatief ongereelde gebeurtenisse is, acalabrutinib het wel 'n unieke AE-profiel, veral hoofpyn, wat noukeurige monitering en kundigheid in die bestuur vereis. Data van deurlopende studies wat kombinasies met acalabrutinib evalueer, sal help om die rol in die bestuur van CLL verder te definieer. Ten slotte, met die goedkeuring van die FDA, sal die werklike ervaring met acalabrutinib help om die toksisiteitsprofiel verder te definieer.

 

verwysing

[1] Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie. Projek Orbis: FDA keur acalabrutinib vir CLL en SLL goed. Beskikbaar by https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Besoek op 29 April 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Fase 3-studie van acalabrutinib gekombineer met obinutuzumab of alleen versus obinutuzumab plus chloorambusil by pasiënte met behandelingsnaiewe chroniese limfositiese leukemie. Bloed 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] AstraZeneca Persverklaring. Kalwensie goedgekeur in die VSA vir volwasse pasiënte met chroniese limfositiese leukemie. Beskikbaar by https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Besoek op 29 April 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chloorambusil by pasiënte met CLL en gelyktydige toestande. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. 'N Gerandomiseerde fase 2-studie wat acalabrutinib met of sonder obinutuzumab vergelyk in die behandeling van vroeë stadium hoërisiko-pasiënte met chroniese limfocytiese leukemie (CLL) of klein limfocytiese limfoom (SLL). Bloed. 2019; 134 (Aanvulling_1): 4306. doi: 10.1182 / bloed-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Farmakodinamiese evaluering van acalabrutinib by terugval / vuurvaste en behandelingsnaïewe pasiënte met chroniese limfositiese leukemie (CLL) in die fase 1/2 ACE-CL-001-studie. Bloed. 2017; 130 (Aanvulling1): 1741. doi: 10.1182 / bloed.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab by chroniese limfoïede leukemie wat voorheen behandel is. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Bruton se tyrosinkinase (BTK) -funksie is belangrik vir die ontwikkeling en uitbreiding van chroniese limfositiese leukemie (CLL). Bloed. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / bloed-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chroniese limfositiese leukemie. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Volgehoue ​​doeltreffendheid en gedetailleerde kliniese opvolging van eersteklas behandeling met ibrutinib by ouer pasiënte met chroniese limfositiese leukemie: uitgebreide fase 3 resultate van RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. Die Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -remmer ACP-196 toon kliniese aktiwiteit in twee muismodelle van chroniese limfositiese leukemie. Bloed. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / bloed.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Hou
7915 Views

Jy kan ook graag

Kommentaar gesluit.