Alzheimer se geneesmiddel (AD geneesmiddel) kandidate: J147, CMS121, CAD31

Vandag is Alzheimer aan die voorpunt van biomediese navorsing. Navorsers werk daaraan om soveel moontlik aspekte van Alzheimer se siekte en ander demensies te ontbloot. Sommige van die merkwaardigste vooruitgang het lig gewerp op hoe Alzheimers die brein beïnvloed. Die hoop is dat hierdie beter begrip tot nuwe behandelings sal lei. Baie potensiële benaderings word tans wêreldwyd ondersoek.

Gewigsverliesdwelm 2,4-Dinitrophenol (DNP) voordele in bodybuilding

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory het begin met twee chemikalieë wat gevind word in plante wat medisinale eienskappe het: fisetin, 'n natuurlike produk afgelei van vrugte en groente, en curcumin, van die kerrie spesery borrie. Hieruit het die span drie gesintetiseer AD dwelm kandidate gebaseer op hul vermoë om neurone te beskerm teen veelvuldige toksisiteite wat verband hou met die verouderende brein. Die laboratorium het getoon dat hierdie drie sintetiese kandidate (bekend as CMS121, CAD31 en J147), sowel as fisetien en curcumin, verminder die molekulêre merkers van veroudering, asook demensie, en verleng die mediaanleeftyd van muise of vlieë.

Die groep het aangevoer dat die molekulêre bane wat deur hierdie AD-dwelmkandidate betrek word, dieselfde is as twee ander goed-ondersoekde sintetiese verbindings wat bekend is om die lewensduur van baie diere te verleng. Om hierdie rede, en gebaseer op die resultate van hul vorige studies, sê die span dat fisetien, curcumin en die drie AD-dwelmkandidate almal die definisie van geroneuroprotectors het.

Ander studies in die laboratorium bepaal of hierdie verbindings effekte op organe buite die brein het. “As hierdie dwelms het voordele vir ander liggaamstelsels, soos die handhawing van nierfunksie en algehele spiergesondheid, kan hulle op addisionele maniere gebruik word om die siektes van veroudering te behandel of te voorkom,” sê Schubert.

- Kandidate vir Alzheimer-middel (AD-middel): J147

Curcumin, die hoofbestanddeel van die Indiese Kerriekruidsterrie, is 'n multitarget-verbinding wat inflammasie, ROS-produksie, amyloïd-toksisiteit, en eksitotoksisiteit verminder, en is baie effektief in knaagdiermodelle van AD. Curcumin het egter baie lae neurotrofiese aktiwiteit, swak biobeskikbaarheid en swak brein penetrasie. Om die neurotrofe aktiwiteit en metaboliese stabiliteit van curcumin te verbeter, gebruik ons ​​SAR-gedrewe iteratiewe chemie om die farmakologiese eienskappe te verbeter, terwyl dit terselfdertyd sy potensiaal en aspekte van sy biologiese aktiwiteite verhoog. Aanvanklik is die hoogs labiele diketo-stelsel van curcumin verander na 'n pyrazool om CNB-001 te maak, met verbeterde stabiliteit en neuroprotektiewe aktiwiteit bo curcumin. Sistemiese eksplorasie van groepe op drie fenielringe van CNB-001 het getoon dat die hidroksielgroepe nie nodig is vir aktiwiteit in die sewe siftingsassesserings nie. Die byvoeging van twee metielgroepe aan die pyrazole-aangehegte fenylring het gelei tot CNB-023 met verbeterde sterkte bo CNB-001. CNB-023 is egter hoogs lipofiel (cLogP = 7.66), en verbindings met hoë lipofilisiteit het verskeie aanspreeklikhede. Om die lipofilisiteit te verminder en die minimale strukturele vereistes vir aktiwiteit te identifiseer, is een van die twee kinnamylgroepe verwyder en verdere optimalisering het gelei tot 'n uiters kragtige klein molekuul J147. J147 is 5-10 keer sterker in al die siftingsassesserings as CNB-001, terwyl curcumin min of geen aktiwiteit in enige toets het nie. J147 is nie net hoogs sterk nie, maar het ook goeie fisiese chemiese eienskappe (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) is omvattend bestudeer in normale ouderdomme en AD modelle waar dit uitstekende terapeutiese effektiwiteit het.