Wat is Alzheimer's en Geroprotectors (BNP's)

Alzheimer's is die mees algemene oorsaak van demensie, is 'n tipe van demensie wat probleme met geheue, denke en gedrag veroorsaak. Simptome ontwikkel gewoonlik stadig en word vererger met verloop van tyd, word ernstig genoeg om met daaglikse take inmeng.Alzheimer se siekte Rekeninge vir 60 persent tot 80 persent van dementia gevalle. En ouderdom is die grootste risikofaktor vir baie siektes, insluitende Alzheimer se siekte (AD) en kanker.

Geroprotors, dit is 'n senoterapie wat daarop gemik is om die oorsaak van veroudering en ouderdomverwante siektes te beïnvloed, en sodoende die lewensduur van diere te verleng. New Salk-navorsing het nou 'n unieke subklas van hierdie verbindings geïdentifiseer, geroneuroprotectors (BNP's) genoem, wat AD-dwelmkandidate is en die verouderingsproses in muise stadiger maak.

Alzheimer dwelm (AD dwelm) kandidate J147 CMS121 CAD31

Oorsaak van Alzheimer se siekte

Navorsers glo daar is nie 'n enkele oorsaak van Alzheimer se siekte nie. Hoe kry jy Alzheimer se siekte? Die siekte ontwikkel waarskynlik uit verskeie faktore, soos genetika, leefstyl en omgewing. Wetenskaplikes het faktore geïdentifiseer wat die risiko van Alzheimer se risiko verhoog. Terwyl sommige risikofaktore - ouderdom, familiegeskiedenis en oorerwing - nie verander kan word nie, dui opkomende getuienis daar kan ander faktore wees wat ons kan beïnvloed.

-Age

Die grootste bekende risikofaktor vir Alzheimer's is die toenemende ouderdom, maar Alzheimer's is nie 'n normale deel van veroudering nie. Alhoewel ouderdom die risiko verhoog, is dit nie 'n direkte oorsaak van Alzheimer's nie.

Die meeste individue met die siekte is 65 en ouer. Na die ouderdom 65, die risiko van Alzheimer se dubbel elke vyf jaar. Na die ouderdom 85 bereik die risiko bykans een derde.

-Familie geskiedenis

Nog 'n sterk risikofaktor is familiegeskiedenis. Diegene wat 'n ouer, broer of suster met Alzheimer het, is meer geneig om die siekte te ontwikkel. Die risiko styg as meer as een familielid die siekte het.

-Genetika (oorerwing)

Wetenskaplikes weet dat gene betrokke is by Alzheimer's. Twee kategorieë gene beïnvloed of 'n persoon 'n siekte ontwikkel: risiko gene en deterministiese gene.

-Kop besering

Daar is 'n verband tussen hoofbesering en toekomstige risiko van demensie. Beveilig jou brein deur jou veiligheidsgordel te buig, jou helm te dra wanneer jy aan sport deelneem en jou huis val.

-Hart-kop-verbinding

Sommige van die sterkste bewyse verbind brein gesondheid tot hart gesondheid. Hierdie verband maak sin, want die brein word gevoed deur een van die liggaam se rykste netwerke van bloedvate, en die hart is verantwoordelik vir die bloedpomp deur hierdie bloedvate na die brein.

Alzheimer se geneesmiddel (AD geneesmiddel) kandidate: J147, CMS121, CAD31

Vandag is Alzheimer's aan die voorpunt van biomediese navorsing. Navorsers werk om soveel aspekte van Alzheimer se siekte en ander dementia as moontlik te ontbloot. Sommige van die merkwaardigste vordering het lig gebring aan hoe Alzheimer se brein beinvloed word. Die hoop is dat hierdie beter begrip tot nuwe behandelings sal lei. Baie potensiële benaderings word tans wêreldwyd ondersoek.

Gewigsverliesdwelm 2,4-Dinitrophenol (DNP) voordele in bodybuilding

Salk se Sellulêre Neurobiologie-laboratorium het begin met twee chemikalieë wat in plante gevind is wat medisinale eienskappe getoon het: fisetien, 'n natuurlike produk wat van vrugte en groente verkry word, en curcumin, uit die kurrikuur-kurkuma. Van hierdie het die span drie gesintetiseer AD dwelm kandidate gebaseer op hul vermoë om neurone te beskerm teen veelvuldige toksisiteite wat verband hou met die verouderende brein. Die laboratorium het getoon dat hierdie drie sintetiese kandidate (bekend as CMS121, CAD31 en J147), sowel as fisetien en curcumin, verminder die molekulêre merkers van veroudering, asook demensie, en verleng die mediaanleeftyd van muise of vlieë.

Die groep het aangevoer dat die molekulêre bane wat deur hierdie AD-dwelmkandidate betrek word, dieselfde is as twee ander goed-ondersoekde sintetiese verbindings wat bekend is om die lewensduur van baie diere te verleng. Om hierdie rede, en gebaseer op die resultate van hul vorige studies, sê die span dat fisetien, curcumin en die drie AD-dwelmkandidate almal die definisie van geroneuroprotectors het.

Ander studies in die laboratorium bepaal of hierdie verbindings effekte op organe buite die brein het. "As hierdie middels voordele vir ander liggaamsisteme het, soos die instandhouding van nierfunksie en algemene spiergesondheid, kan hulle op addisionele maniere gebruik word om die siektes van veroudering te behandel of te voorkom," sê Schubert.

- Alzheimer se geneesmiddel (AD dwelm) kandidate: J147

Curcumin, die hoofbestanddeel van die Indiese Kerriekruidsterrie, is 'n multitarget-verbinding wat inflammasie, ROS-produksie, amyloïd-toksisiteit, en eksitotoksisiteit verminder, en is baie effektief in knaagdiermodelle van AD. Curcumin het egter baie lae neurotrofiese aktiwiteit, swak biobeskikbaarheid en swak brein penetrasie. Om die neurotrofe aktiwiteit en metaboliese stabiliteit van curcumin te verbeter, gebruik ons ​​SAR-gedrewe iteratiewe chemie om die farmakologiese eienskappe te verbeter, terwyl dit terselfdertyd sy potensiaal en aspekte van sy biologiese aktiwiteite verhoog. Aanvanklik is die hoogs labiele diketo-stelsel van curcumin verander na 'n pyrazool om CNB-001 te maak, met verbeterde stabiliteit en neuroprotektiewe aktiwiteit bo curcumin. Sistemiese eksplorasie van groepe op drie fenielringe van CNB-001 het getoon dat die hidroksielgroepe nie nodig is vir aktiwiteit in die sewe siftingsassesserings nie. Die byvoeging van twee metielgroepe aan die pyrazole-aangehegte fenylring het gelei tot CNB-023 met verbeterde sterkte bo CNB-001. CNB-023 is egter hoogs lipofiel (cLogP = 7.66), en verbindings met hoë lipofilisiteit het verskeie aanspreeklikhede. Om die lipofilisiteit te verminder en die minimale strukturele vereistes vir aktiwiteit te identifiseer, is een van die twee kinnamylgroepe verwyder en verdere optimalisering het gelei tot 'n uiters kragtige klein molekuul J147. J147 is 5-10 keer sterker in al die siftingsassesserings as CNB-001, terwyl curcumin min of geen aktiwiteit in enige toets het nie. J147 is nie net hoogs sterk nie, maar het ook goeie fisiese chemiese eienskappe (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) is omvattend bestudeer in normale ouderdomme en AD modelle waar dit uitstekende terapeutiese effektiwiteit het.

Alzheimer dwelm (AD dwelm) kandidate J147 CMS121 CAD31

Iemand bekommerd dat J147 afgebreek kan word na aromatiese amiene / hidrasiene wat moontlik kankerverwekkend is. Om hierdie moontlikheid te ondersoek, is die metaboliese stabiliteit van J147 bestudeer in mikrosomese, in muisplasma en in vivo. Dit is getoon dat J147 (1146963-51-0) word nie afgegradeer na aromatiese amiene of hidrasiene nie, dat die steier uitsonderlik stabiel is en dat dit na twee of drie oksidatiewe metaboliete in menslike, muis-, rot-, aap- en hondlewermikrosom verander word. Om die veiligheid van hierdie metaboliete te ondersoek, het ons al drie die menslike mikrometale metaboliete van die lewer gesintetiseer en hulle vir biologiese aktiwiteit in die neuroproteksie-toetse geassesseer. Geen van hierdie metaboliete is giftig nie, en baie van die metaboliete het biologiese aktiwiteite soortgelyk aan dié van J147.

- Alzheimer se geneesmiddel (AD dwelm) kandidate: CMS121

CMS121 is die afgeleide van fisetin. Oor die afgelope paar jaar het ons getoon dat die flavonoïede fisetien 'n orale aktiewe, neuroprotektiewe en kognisieversterkende molekuul is in verskeie diermodelle van CNS-afwykings. Fisetien het direkte antioksidante aktiwiteit en kan die intrasellulêre vlakke van GSH onder stres handhaaf. Daarbenewens het fisetine beide neurotrofiese en anti-inflammatoriese aktiwiteit. Hierdie wye reeks aksies dui daarop dat fisetien die vermoë het om die verlies van neurologiese funksie wat met veelvuldige versteurings verband hou, te verminder. Die relatief hoë EC50 in sel gebaseerde toetse (2-5 μM), lae lipofilisiteit (cLogP 1.24), hoë tPSA (107) en swak biobeskikbaarheid het egter beperkte fisetien vir verdere ontwikkeling as 'n geneesmiddelkandidaat.

Alzheimer dwelm (AD dwelm) kandidate J147 CMS121 CAD31

Die uitdaging was om die sterkte van fisetien in verskeie neuroprotektiewe paaie te verbeter, terwyl terselfdertyd sy fisiese chemiese eienskappe verander het om meer konsekwent te wees met dié van suksesvolle CNS-middels (molekulêre gewig ≤ 400, cLogP ≤ 5, TPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Twee verskillende benaderings is gebruik om fisetien te verbeter. In die eerste is die verskillende hidroksielgroepe stelselmatig gewysig om moontlike sulfate- / glukuronidaatmetaboliete uit te skakel. In die tweede benadering is die flavon steier verander na 'n kinolien, terwyl terselfdertyd belangrike strukturele elemente van fisetine behou word. Deur gebruik te maak van ons multitargetegnologie-ontdekkingsbenadering, het ons 'n aantal afgeleides gegenereer met sterk verbeterde aktiwiteite in die neurobeskermende oksitose en in vitro ischemie toetse. Drie bykomende aktiwiteite van fisetien is in die afgeleides behou, insluitende die instandhouding van GSH, inhibisie van bakteriële lipopolisakkaried (LPS) geïnduceerde mikrogliale aktivering, en PC12-sel differensiasie, 'n mate van neurotrofe aktiwiteit. Flavone-afgeleide CMS-140 en kinoloon-afgeleide CMS-121 is 600 en 400 keer sterker, onderskeidelik, as fisetien in die ischemie-toets (Figuur. Dit is dus moontlik om die multitargeteienskappe van 'n polifenol te handhaaf terwyl beide die fisiologiese en farmakologiese eienskappe van die verbinding.

- Alzheimer se geneesmiddel (AD-geneesmiddel) kandidate: CAD31

Al die meervoudige fisiologiese effekte van CAD31 was gunstig in die konteks om sommige van die toksiese gebeurtenisse in ouderdomsverwante neurodegeneratiewe siektes te voorkom.

CAD31 is 'n Alzheimer-siekte (AD) geneesmiddelkandidaat wat gekies is op grond van sy vermoë om die replisering van menslike embrio-stamcellen-afgeleide neurale voorloper selle sowel as in APPswe / PS1ΔE9 AD muise te stimuleer. Om CAD-31 na die kliniek te beweeg, is eksperimente onderneem om sy neuroprotektiewe en farmakologiese eienskappe te bepaal, asook om die terapeutiese effektiwiteit daarvan in 'n streng muismodel van AD te bepaal.

CAD31 het kragtige neuroprotektiewe eienskappe in ses verskillende senuweeselle-toetse wat nabootsende toksisiteite waargeneem in die ou brein. Farmakologiese en voorlopige toksikologiese studies toon dat CAD31 breindringend en waarskynlik veilig is. Wanneer die ou simptomatiese APPswe / PS1ΔE9 AD-muise vanaf 10 maande vir 3 bykomende maande in 'n terapeutiese model van die siekte begin het, was daar 'n vermindering in die geheue tekort en brein ontsteking, asook 'n toename in die uitdrukking van sinaptiese proteïene. Metabolisme van klein molekule van die brein en plasma het getoon dat die hoof-effek van CAD-31 op sentrale vetsuurmetabolisme en ontsteking gegrond is. Padanalise van geenuitdrukkingsdata het getoon dat CAD-31 groot effekte op sinkapsvorming en AD energie metaboliese weë gehad het.

Gevolgtrekking

Navorsingsgroep fokus nou daarop om twee BNP's in menslike kliniese proewe te kry. Die fisetien-afgeleide, CMS121, is tans in die diere-toksikologie-studies wat nodig is vir FDA-goedkeuring om kliniese proewe te begin. Die curcumin afgeleide, J147, is onder FDA hersiening vir toelae begin kliniese proewe vir AD vroeg volgende jaar. Die groep beplan om biochemiese merkers op te neem vir veroudering in die kliniese proewe om te toets vir moontlike gero beskermingseffekte. Die ondersoekbeamptes sê dat die ontdekking van hierdie AD-dwelmkandidate die medisyne-ontdekkingsmodel waarborg, wat hulle as 'n aannemende metode ontwikkel het om addisionele te identifiseer BNP verbindings Dit sal help om gesonde veroudering te bevorder. Dit kan die pyplyn vir dwelms aansienlik versnel om die siektes van veroudering te behandel waarvoor daar tans geen geneesmiddel is nie.

1 Hou
4453 Views

Jy kan ook graag

Kommentaar gesluit.